Una misteriosa malattia di Padre Pio, che nessuno riuscì a diagnosticare lo costrinse a lasciare il convento per tornare presso la sua famiglia nel suo paese natale
La permanenza di fr. Pio a Pietrelcina, sarebbe dovuta essere breve con la speranza di un giovamento alla sua malferma salute; invece si protrasse per quasi sette anni (maggio 1909-febbraio 1916).
La dimora presso i suoi, dai superiori, non era ben vista ma soltanto tollerata e perciò Padre Benedetto da S. Marco in Lamis, provinciale e suo direttore spirituale, lo richiamò più volte in convento, destinandolo in vari luoghi.
Padre Pio, obbediente, partiva ma dopo breve tempo era costretto a ritornare a casa. 
Dopo tanti vani tentativi, il provinciale si rassegna temporaneamente a concedergli il permesso di dimorare nella casa paterna. L’aria nativa porta qualche giovamento, perché in certi periodi si sente «benino», specie per lo stomaco, che prima riteneva soltanto l’acqua; ma non si illude: l’idea della guarigione gli sembra un «sogno», una parola «priva di senso»; al contrario il pensiero della morte lo attrae e la sente assai vicina; la febbre persiste e sale,i dolori al torace sono ostinati, tanto da costringerlo a letto.
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Alle sofferenze fisiche che aumentano di giorno in giorno si aggiunge il tormento spirituale. Pur costretto a vivere fuori convento, cerca di non perdere l’anno scolastico, studiando privatamente con l’aiuto di un sacerdote locale, perché ha «un vivissimo desiderio» di essere sacerdote, anzi con «indiscreta modestia» – dice, rivolgendosi al padre provinciale – desidera la dispensa dai mesi che mancano alla richiesta età canonica per l’ordinazione.
Dopo circa sei mesi di attesa, il 1 luglio 1910 il padre provinciale può comunicare la dispensa concessa e fissare il giorno dell’ordinazione sacerdotale, esortandolo a star sereno ed a scacciare le afflizioni e gli scrupoli che tenta di suscitare il nemico.
Il 30 luglio 1910 assieme al parroco don Salvatore Pannullo si reca a Benevento per sostenere gli esami e gli esaminatori rimangono contenti. Il 10 agosto la sua grande speranza diventa realtà: è ordinato sacerdote nella cappella dei canonici nel duomo di Benevento da monsignor Paolo Schinosi con facoltà di poter confessare.
Da quel momento ogni Messa per Padre Pio è «la prima Messa». Sempre per motivi di salute Padre Pio continua a restare a casa; malattia «misteriosa», come misteriosa era la permanenza a Pietrelcina.
Il provinciale p. Benedetto da S. Marco in Lamis tenta a più riprese di ricondurlo in convento e la permanenza più lunga fu a Venafro, dalla fine di ottobre al 7 dicembre del 1911. Durante un mese e mezzo circa, passato a Venafro, la fraternità si accorge dei primi fenomeni soprannaturali: «Assistetti – scrive p. Agostino – a parecchie estasi e molte vessazioni diaboliche».
Per le peggiorate condizioni di salute il 4 dicembre 1911 p. Benedetto concede l’obbedienza a Padre Pio di tornare in famiglia e tre giorni dopo, accompagnato
da p. Agostino arriva a Pietrelcina ed il giorno seguente, festa dell’Immacolata, come se nulla avesse sofferto, canta la Messa solenne, assistito dall’arciprete don
Salvatore Pannullo e da p. Agostino.
Dopo pochi giorni si aggrava ed è costretto ad uscirne, il provinciale di fronte a tale situazione di fatto, che esorbita dalla sua competenza, si decide ad esporre il caso al padre generale dell’Ordine, che gli suggerisce di chiedere l’indulto di secolarizzazione. Prima di chiedere l’indulto, che poi si mutò in esclaustrazione e non secolarizzazione, passarono tre anni (1911-1914) di prova e riprova con malintesi e risentimenti da parte del provinciale, sofferenze e umiliazioni da parte di Padre Pio.
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Approfittando della venuta del generale in provincia, p. Benedetto gli espone il caso e «sia ringraziato il Signore – esclama p. Agostino – che anche il provinciale si è persuaso, perché il generale ha detto: “Giacché è volontà di Dio, sia fatta; e noi gli otterremo il breve ad tempus, habitu retento, ed il buon padre pregherà sempre per l’Ordine, cui sempre appartiene”» (Epist. I, p. 510s).
Intanto Padre Pio resta a Pietrelcina sino al 17 febbraio 1916, tranne la breve assenza del servizio militare: chiamato alle armi, si presenta al distretto di Benevento il 6 novembre 1915, e dal 6 dicembre al 18 dello stesso mese ed anno si trova a Napoli, assegnato alla 10ª compagnia di sanità.
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